基因疗法新进展，日本批准将定价约210万元白血病新药纳入医保
据NHK近期报道，日本中央社会保险医疗协议会批准将诺华的CAR-T细胞治疗产品Kymriah于5月22起纳入医保，定价约3350万日元(约合人民币210万元)，据日本厚生劳动省称，此为当前日本纳入医保中的价格最高的药品。据信，该药将对现有疗法无效的部分白血病患者有效。
据悉，日本的公共保险中有“高额疗养费制度”，治疗费的个人负担部分通常为1至3成，并设置每月的自负上限。若“Kymriah”成为公共保险对象，治疗费的大部分将享受医保。但由于该药金额高昂，也有人担忧会对医疗保险财政造成负面影响。
据悉，该药通过改变从患者身上采集的免疫细胞的基因来提升其对癌症的攻击力，主要用于治疗血癌中25岁以下，“B细胞急性淋巴性白血病”的患者和“弥漫性大B细胞淋巴瘤”的患者。仅限用于抗癌药无效的患者。
据悉，该药将由制药巨头诺华制药(东京)制造并销售。因为该药需要冷冻保存患者本人的细胞并运输至美国进行加工，且无法进行大量生产，所以定价如此高昂。“Kymriah”在美国的定价为47.5万美元(约合人民币326万元)。
作为全球首款获批的CAR-T细胞产品，Kymriah已相继在美国、欧盟和加拿大获批。日本在神户生物医学研究与创新基金会（FBRI）成功完成Kymriah临床生产的技术转让之后，也于今年3月，正式批准了Kymriah用于治疗CD19阳性复发或难治性（r / r）B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和CD19阳性r / r弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），成为第一个在亚洲批准CAR-T疗法的国家。
日本厚生劳动省审查了全球注册CAR-T临床试验JULIET和ELIANA的数据，包括在日本的研究，鉴于美国和欧洲等国家对已Kymriah疗效的认可及Kymriah良好的临床试验数据，在日前召开的会议中，日本中央社会保险医疗协议会决定从本月22日开始将Kymriah纳入医保。该药通过改变从患者身上采集的免疫细胞的基因来提升其对癌症的攻击力，主要用于治疗B细胞急性淋巴性白血病的25岁以下患者以及弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，且仅限用于抗癌药无效的患者。同时，因细胞治疗产品的相关副作用，如高烧、低血压等，预计Kymriah起始阶段仅会在数家医院进行。
由于患者的医疗支付金额有一定上限，而超过限度的部分将由保费和税金来负担，因此日本国内部分专家们担心一旦对高额药品的保险适用有所增长，可能会对医疗保险财政产生影响。据日本厚生劳动省预测，高峰时，使用该药的患者一年将达216人，总花费金额将达72亿日元（约4.5亿人民币）。
目前，在应用免疫疗法、再生医疗及基因编辑等的生物制品大力研发的背景下，日本高额的医药品正在不断增加。例如抗癌药Opdivo，在5年前纳入医保时价格约为3500万日元（约219万人民币）。但随着同种药适应症获批的增加，药物的价格也会一定幅度的下降，Opdivo最初被批准用于治疗皮肤癌，但此后又批准了用于治疗肺癌等，因此，目前该药的价格已降至约960万日元（约60万人民币），降低了约三分之二。
对于此次纳入医保的Kymriah，目前还不能预测今后是否会增加新适应症，日本厚生劳动省考虑到对医疗保险财政的影响等因素，从今年开始导入了新的制度，将对此前的治疗方法和新批准的药物在费用和效果等方面进行比较，综合考虑是否降低价格。
另外日本卫生部的专家小组2月初步批准两款备受期待的基因疗法，除诺华的CAR-T疗法Kymriah，还有AnGes公司的基因疗法Collategene(用于治疗严重肢体缺血)。
Collategene用于治疗严重的肢体缺血，通过直接注射到患者体内形成新的血管以改善血液循环。估计每年有15万名日本人患有这种疾病，该疾病影响着许多糖尿病患者，有可能导致截肢。
总部位于日本大阪的AnGes公司，自1999年成立以来一直致力于Collategene的研发，它将成为第一家获得再生血管治疗批准的日本公司。
庞大的市场，引人注目的医保及利好政策
基因疗法以其潜在的一次性治疗方式而受到极大关注，有望在多个未满足医疗需求的疾病领域大展拳脚。此类药物已在欧盟、美国和其他地方获得批准。
英国研究咨询公司Evaluate预测，全球基因治疗市场将在2024年达到150亿美元，占整个医药市场的1％。预计基因治疗的批准数量每年将增长100％，美国预计每年将批准10种新产品，日本可能每年批准不止一种产品。
世界各国政府正在精简审批程序。通常，新药从研发到上市需要耗时约15年，但基因治疗有可能缩短至几年。美国FDA在年初表示，将密锣紧鼓地出台一系列相关指南，以加速该类药物的批准。
此外，预计Collategene和Kymriah有资格纳入日本国民健康保险制度的保险。但与其他革命性治疗方法一样，两者都将拥有高昂的价格标签。在美国，诺华公司已经为Kymriah的一次性输液设定了高达47.5万美元的价格，而日本的价格可能接近这一数额。
多位消息人士称，Collategene的治疗费用为1.8万美元至2.7万美元。
CAR-T疗法Kymriah走了多远？
截至目前，全球范围内，Kymriah已被美国、欧盟、加拿大的监管部门批准。
2018年，两款已上市的CAR-T产品销售额均未达到预期，但与Yescarta的2018全年销售额2.64亿美元相比，Kymriah的全年销售额仅为7600万美元。
这一很大程度上是由于诺华的制造问题。诺华正在尽最大努力来支撑制造业，包括收购欧洲最大的细胞和基因疗法制造商CellforCure，以及就中国市场潜在的批准与西比曼达成制造协议。诺华肿瘤学首席执行官Susanne Schaffert表示，现在计划制造产能增加了4倍。
美国
2017年8月，美国FDA批准Kymriah上市，用于25岁以下青少年B-ALL患者。这是一个历史性的里程碑事件。
紧接着，2017年10月，FDA批准了另外一种CAR-T产品 — Yescarta(吉利德/Kite制药)，用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成年患者。
2018年5月，FDA又批准了全球首款CAR-T疗法Kymriah的第二个适应症——复发或难治性大B细胞淋巴瘤。
定价及医保方面
毫无疑问，高昂定价是这些创新疗法体现变革性的重要方面。在美国，Kymriah针对B-ALL和大B细胞淋巴瘤定价分别为47.5万美元和37.3万美元，Yescarta定价37.3万美元。
2018年8月2日，美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)公布了2019年的最终住院预付费系统(IPPS)，其中包括CAR-T治疗的报销。自2018年10月1日起，CAR-T将归类到自体骨髓移植与CC/MCC或T细胞免疫疗法(MS-DRG 016)类，患者需支付基础的3.6万美元和最高18.65万美元的NTAP(新技术附加付款)。
终于，2019年2月15日，CMS正式发布拟议决定备忘录：批准CAR-T细胞治疗正式纳入医保！
欧盟
去年8月，欧盟委员会(EMA)同日批准了两款CAR-T疗法，即诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta。
英国
早在EMA批准上市后不到十天 (2018年9月5日)， NHS已经与诺华就Kymriah达成保险覆盖协议，这也标志着欧洲国家首次同意为CAR-T疗法提供资金。2个月后(2018年11月16日)，NICE决定推荐诺华Kymriah用于患有复发或难治性B-ALL的年轻患者，这部分患者通过癌症药物基金会(CDF)向诺华申请获得Kymriah进行治疗。
2018年12月7日，NICE发布最终草案指南，向CDF推荐了吉利德/Kite制药的Yescarta。
2019年2月1日，NICE发布公告称，复发或难治性DLBCL的成年患者可以通过CDF获得Kymriah。
2月中旬，苏格兰药品联合会(SMC)批准Kymriah纳入苏格兰NHS，以用于25岁以下患有复发或难治性B-ALL患者，称保密折扣使其“可以接受使用苏格兰NHS的有限资源”。此外，该机构将于今年3月对Kymriah的其他批准适应症作出决定。
加拿大
2018年9月，加拿大卫生部批准了该国首个CAR-T疗法Kymriah，用于治疗3至25岁的复发或难治性B-ALL儿科和年轻成人患者，以及复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者。
2019年1月，加拿大卫生药品和技术机构(CADTH)召集的一个专家小组报告称，如果制造商降价，Kymriah应该被公开覆盖，并可能会使加拿大卫生保健系统在三年内花费超过4亿美元。
国内进展如何？
国内方面，早在2017 年4 月，上海复星医药集团与美国Kite制药在中国上海设立合作企业 — 复星凯特。
2018年9月3日，FKC876 (美国商品名称Yescarta) IND正式获得国家药品监督管理局临床试验的批准。复星凯特已获得了Kite关于本品的全部技术授权，并拥有中国包括香港、澳门的商业化权利。
诺华则与西比曼生物进行战略合作，西比曼将负责Kymriah在中国的生产和供应，诺华则拥有Kymriah的独家营销许可权利。
此外，南京传奇、药明巨诺、银河生物、恒瑞达生、科济生物、重庆精准生物的CAR-T免疫疗法已在中国获批临床，多家公司已向国家药监局提交了其CAR-T候选产品的IND申请。根据clinicaltrials.gov，200余项CAR-T临床试验(包括研究者发起的)正在国内开展，可见研发火热程度。
Collategene基因疗法？
AnGes公司正在开发用于生活方式相关疾病的基因医学，例如下肢和心脏的血管疾病。由于人口迅速老龄化和饮食习惯的改变，全世界患有与生活方式有关的疾病的患者数量正在增加，因此迫切需要开发治疗这些疾病的高效药物。该领域的高需求提供了大量商机。
Collategene是一种肝细胞生长因子(HGF)质粒。与其它使用病毒载体进行递送的基因疗法不同，其实使用的裸质粒载体具有免疫原性和毒性更低的优势，不存在基因整合的风险(例如，防止随机插入激活癌基因)，也可以消除其他与使用病毒有关的副作用，例如感染。此外，在生产、运输和储存过程中更方便，更有利于大规模生产。
治疗策略和药物靶标（图片来源：AnGes）
Collategene作用机制（图片来源：NHK新闻）
另一方面，近年来在病毒载体安全性方面已取得了许多成就，并且欧盟已经相继批准两款基于腺相关病毒(AAV)和逆转录病毒载体的基因治疗产品；美国也已于2017年批准首个AAV基因疗法。
不管是基于何种技术，基因治疗都有望在未来获得极大的发展，让我们共同期待！
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